Total Synthesis Of Reserpine

Reserpin merupakan golongan alkaloid indole yang diisolasi pada tahun 1952 dari ekstrak Rauwolfia sepentina atau 'akar ular India', tanaman populer dalam pengobatan tradisional India yang digunakan sebagai obat penenang dan antipiretik, dan dilaporkan diambil oleh Mahatma Gandhi sendiri. Selain itu oleh dokter di barat sebagai antihipertensi dan antipsikotik, terutama obat pertama yang berhasil menunjukkan sifat antidepresan dalam percobaan terkontrol plasebo secara acak (walaupun jarang digunakan saat ini karena banyak efek sampingnya),  Struktur Reserpin dipecahkan pada tahun 1953. R.B Kelompok Woodward melaporkan sintesis Reserpin pertama pada tahun 1956 (J. Am. Chem. Soc., 78, 2023, 2657 (1956); Tetrahedron, 2, 1 (1958). Analisis ilmiahnya dengan jelas menunjukkan aspek retroanalisis, yang baru saja berkembang pada saat itu. Sintesis ini memerintahkan kekaguman atas cara dia menggunakan analisis konformasi dan efek stereoelektronik untuk secara tepat mengembangkan stereopoint dalam masalah yang sangat kompleks ini untuk saat itu,  sintesis total produk alami yang pertama.

Sintesis Woodward dimulai dengan reaksi sintesis diena, atau seperti yang sekarang diketahui, reaksi Diels-Alder. sukses  karena kimia steroid merupakan langkah awal sintesis. Dari kortison dan kolesterol. Di sini, benzoquinon digunakan sebagai dienofil, dan asam vinilakrilat yang baru disiapkan sebagai diena.

Ditemukan bahwa perlakuan garam natrium dari adisi Diels-Alder dengan sodium borohidrida memberikan kesempatan seperti itu, menyelesaikan reduksi selektif dari karbonil jauh dari karboksilat. Epoksidasi dengan asam perbenzoat terjadi pada ikatan rangkap yang kaya elektron lebih banyak (dari muka cembung), [5] dan ini segera diikuti oleh laktonisasi, yang dilakukan dengan pengobatan dengan anhidrida asetat. Menariknya, jika urutan kedua langkah ini dibalik, tidak ada produk yang diperoleh pada tahap epoksidasi. [6] Pengurangan Meerwein-Ponndorf-Verley dengan perlakuan dengan triisoproksida aluminium dalam isopropanol kemudian menyebabkan urutan reaksi yang luar biasa terjadi di tempat, termasuk pengurangan keton, transesterifikasi untuk memberi lactone beranggota 5, pembukaan epoksida oleh alkohol allylic yang baru dibebaskan, Dan akhirnya menghilangkan air. Ester α, β-tak jenuh yang dihasilkan dari urutan ini kemudian diolah dengan sodium methoxide untuk menghasilkan produk tambahan konjugasi dengan hasil yang sangat baik mengingat apa yang telah dicapai.

 

 

Pada gambar tersebut Kondensasi heksana 9,6A dengan enolat litium metil metoksi asetat diikuti oleh benzenasulfonil klorida dan pemanasan lebih lanjut dengan DBU memberi ester metoksi terkonjugasi dengan isomer (Z) 9.6B sebagai produk dominan. Trimethylsilyl chloride terjebak diena ketena asetal 9,6C tanpa pemurnian produk intermediate. Reaksi D.A dengan anhidrida maleat diikuti dengan THF berair memberikan asam dekarboksilat yang diesterifikasi untuk memberikan 9.6E. Cyclisation radikal bebas dengan tributylstannane dalam merefluks t-butanol dan proses selanjutnya menghasilkan campuran epimerik yang diseimbangkan dengan basis ke isomer 9.6G yang diinginkan. Pengurangan keto- kelompok dengan L-Selectride memberikan alkohol aksial. Alkohol ini terbalik melalui mesilasi dan perawatan dengan cesium asetat untuk memberi 9.6I. Pengurangan dengan LAH, tosilasi selektif alkohol primer dan sililasi alkohol sekunder dan ozonolisis memberikan 9.6L melalui 9.6K. Pembukaan cincin beranggota 5 dicapai dengan menjebak enolat kinetik sebagai turunan TMS 9.6M dan ozonolisis dan esterifikasi akhir memberikan 9.6N. Kunci intermediate ini juga disintesis melalui rute alternatif yang lebih efisien

 

Asam kuin 9.10F memiliki sebagian besar pusat kiral dalam orientasi yang tepat. Namun dibutuhkan modifikasi pada pusat C20, C15 dan C16 potensial. Retroanalisis Hanessian ditunjukkan pada Gambar 9.10. Sintesis sebenarnya ditunjukkan pada Gambar 9.11. Laktonisasi, diikuti oleh proteksi benzil selektif dan metilasi dari gugus OH yang tersisa memberikan senyawa B. Oksidasi diikuti oleh metanolisis cincin lakton sehingga menghasilkan seron conjugaten D. Proteksi C18 - OH sebagai TBDMS diikuti oleh vinilasi menggunakan Grignard. Pereaksi menempatkan fungsi asam karboksilat potensial. T-alkohol yang dihasilkan memberikan jangkar pengenalan stereospesifik dari dua rantai karbon yang dibutuhkan. Siklus radikal bebas reduktif menempatkan rantai karbon pada stereokimia yang benar. Isomer yang benar pada C20 (I) kemudian dipindahkan ke langkah berikutnya. Kunci intermediate L ini menyebabkan prekursor reserpin dan isoreserpin 9.11M dan 9.11M 'masing-masing pada rasio 1,4: 1. Langkah-langkah ini ditunjukkan pada Gambar 9.11.

 

Sumber :

Stephen F.Martin, Slawomir,G., Heinrich R dan S.A. Williamson.1985. Total Synthesis of (±)-Reserpine. J.Am.Chem.Soc.Vol 107 : 4072-4074.

https://chem.libretexts.org/Textbook_Maps/Organic_Chemistry_Textbook_Maps/Map%3A_Logic_of_Organic_Synthesis_%28Rao%29/09._Strategies_in_Reserpine_Synthesis