Sintesis Mitomycin

Mitomycin adalah obat antikanker (sitotoksik).  Mitomisin adalah famili aziridin -mengandung produk alami yang diisolasi dari streptomyces caespitosus atau streptomyces lavendulae. Mereka termasuk mitomisin A , mitomisin B, dan mitomisin C. Bila nama mitomycin terjadi sendiri, biasanya mengacu pada mitomycin C. Ini adalah nama nonproprietary internasional untuk mitomycin C. Mitomycin C merupakan komponen penting dari kombinasi kemoterapi payudara, paru-paru, dan kanker prostat. Selain memiliki aktivitas antitumor,  Mitomycin C merupakan penyambung silang DNA yang kuat.

Sintesis Total Senyawa Mitomycin

Senyawa mitomycin dapat disintesis menggunakan prekursor sederhana yaitu orto-dimetoksi toluene atau disebut dengan menggunakan pendekatan kishi. Mekanisme reaksi pendekatan kishi senyawa mitomycin adalah sebagai berikut :

1. Pembentukan senyawa intermediet aromatik

 Mekanisme Reaksi dari Reaksi diatas adalah sebagai berikut:

Tahap I:

Pada tahap ini, senyawa orto-dimetoksitoluene direaksikan dengan dikloro-metoksi metana, karena gugus metoksi pada senyawa orto-dimetoksitoluene merupakan pengarah orto-para, maka gugus Clqdari dikloro-metoksimetana akan tersubstitusi pada posisi orto.  Dikloro-metoksimetana sebagai reagen sedangkan TiCL₄ sebagai katalis. TiCl₄ merupakan katalis asam karena mengikat 4 atom Cl. Selanjutnya Cl akan lepas akibat adanya katalis TiCl₄ sehingga menyebabkan O menjadi rangkap dan akan mendesak metil untuk lepas dan akhirnya  terbentuk aldehid. Gugus H pada  molekuk berasal dari metana.

Tahap II

 

Pada tahap ini mCPBA (metacloroperoksibenzoit acid) berfungsi sebagai reagen. Reagen ini sangat mudah menjadi radikal yang terlihat seperti gambar diatas. Karna berikatan dengan suatu radikal, menyebabkan senyawa yang terbentuk  juga menjadi radikal.

Kemudian radikal-radikal yang terbentuk akan bereaksi membentuk senyawa berikut ini :

Tahap III

Pada tahap ini NaOMe berperan sebagai reagen, sinton negatif dari Oksigen pada gugu metoksi Na-OMe menyerang atom C sehingga mengalami delakolisasi dan membuat ikatan rangkap hilang. Ini menyebabkan O memiliki elektron bebas dan menyerang Na. Molekul yang terbentuk seperti yang terlihat pada gambar diatas. Kemudian direaksikan dengan reagen yang kedua yaitu reagen MeOH sehingga terbentuk senyawa ester dan setelah itu direaksikan dengan air untuk menghidrolisis ester dan menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksitoluene. 

Tahap IV

Pada tahap ini molekul yang terbentuk mengalami reaksi substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena, H yang terikat pada gugus hidroksil berikatan dengan Br^- sehingga propena tersubstitusi pada O. 

  

Tahap V

Pada tahap ini terjadi delokalisasi sehingga terbentuk keton. Kemudian molekul tersebut direduksi dan menghasilkan senyawa 2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena. Setelah terbentuk senyawa tersebut  terjadi reaksi intermediet sebagai berikut: 

Tahap VI dan VII

Zn digunakan sebagai reduktor. Sehingga gugus keton direduksi dan membentuk gugus hidroksi.

Tahap VIII

Pada tahap ini,  BnBr digunakan sebagai gugus pelindung, K₂CO₃ digunakan sebagai katalis sedangkan DME/DMF digunakan sebagai pelarut.  N-benzilamin (Bn) merupakan gugus pelindung pada hidroksi. 

Tahap IX

Pada tahap ini terbentuk epoksida dari dioksan

Tahap X

Pada tahap ini, cincin dari epoksida yang telah terbentuk membuka dan disubstitusi oleh CH₃CN sehingga atom O kekurangan elektron. Kemudian molekul ditambahkan CrO₃^- sehingga menghasilkan gugus keton. 

2. Pembentukan Cincin Medium

Tahap I

Terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap II 

CN direduksi oleh LAH menjadi NH₂

Tahap III 

Gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon digunakan untuk menyerap air sedangkan metanol digunakan agar suasana menjadi asam. 

Tahap IV

Pada tahap ini, senyawa yang diperoleh dioksidasi menggunakan metanol sebagai pelarut. 

3. Siklisasi transannular

Pada tahap ini, cincin siklik baru dari gugus NH terbentuk dengan melalui 2 jalur reaksi, yang pertama menggunakan MeOH dan SiO₂ dan yang kedua adalah menggunakan gugus S-Me dan Et₃N.  
Mekanisme reaksi jalur pertama:

 

Sumber:

https://translate.google.co.id/translate?hl=id&sl=en&u=https://en.wikipedia.org/wiki/Mitomycins&prev=search

http://dokumen.tips/documents/sintesis-senyawa-organik.html

https://inaoncologypharmacist.wordpress.com/2014/01/24/perbedaan-masing-masing-obat-kemoterapi/

https://www.princeton.edu/~orggroup/supergroup_pdf/Mitomycins.ppt